Fettsäure-Synthase

Fettsäure-Synthase
Fettsäure-Synthase
nach 1XKT

Vorhandene Strukturdaten: 1XKT, 2CG5, 2JFD, 2JFK, 2PX6, 3HHD, 3TJM, 4PIV, 4W82, 4W9N

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 2511 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Bezeichner
Gen-Namen FASN, FAS, OA-519, SDR27X1
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.3.1.85, Transferase
Reaktionsart Verlängerung einer ACP-Fettsäurekette um zwei C-Atome
Substrat Acetyl-CoA + n Malonyl-CoA + 2n NADPH
Produkte Langkettige Fettsäure + (n+1) CoA + n CO(2) + 2n NADP(+)
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 2194 14104
Ensembl ENSG00000169710 ENSMUSG00000025153
UniProt P49327 P19096
Refseq (mRNA) NM_004104 NM_007988
Refseq (Protein) NP_004095 NP_032014
Genlocus Chr 17: 82.08 – 82.1 Mb Chr 11: 120.81 – 120.82 Mb
PubMed-Suche 2194 14104

Die Fettsäure-Synthase (FAS) ist das Enzym, das in Säugetieren und Pilzen den Aufbau von Fettsäuren, besonders Palmitinsäure, aus Acetyl-CoA und Malonyl-CoA katalysiert. Dies ist der Hauptprozess der Lipogenese und lebenswichtig zur Speicherung von Energie in allen Organen und Körperteilen. Im Menschen wird besonders viel FAS in Gehirn, Lunge und Leber erzeugt.[1]

Der Syntheseprozess besteht aus sieben Einzelreaktionen, die sechsmal hintereinander in derselben Reihenfolge durchgeführt werden. Jede der Einzelreaktionen hat am Fettsäure-Synthase-Molekül ein eigenes katalytisches Zentrum. Es handelt sich also um ein multifunktionelles Enzym. Die genaue Lage dieser katalytischen Zentren zueinander ist Gegenstand der Forschung. In Pflanzen und Bakterien übernehmen einzelne Enzyme die Aufgabe der FAS.[2]

Klassen

Es gibt zwei Hauptklassen von Fettsäuresynthasen.

Der Mechanismus der Elongation und Reduktion von FAS I und FAS II ist derselbe, da die Domänen der FAS-II-Enzyme weitgehend homolog zu ihren Gegenstücken in den FAS-I-Multienzym-Polypeptiden sind. Die Unterschiede in der Organisation der Enzyme – integriert in FAS I, separat in FAS II – führen jedoch zu vielen wichtigen biochemischen Unterschieden.[5]

Die Entwicklungsgeschichte der Fettsäuresynthasen ist eng mit der der Polyketidsynthasen (PKS) verflochten. Polyketidsynthasen nutzen einen ähnlichen Mechanismus und homologe Domänen zur Herstellung von Sekundärmetaboliten-Lipiden. Darüber hinaus weisen Polyketidsynthasen auch eine Typ-I- und Typ-II-Organisation auf. Es wird angenommen, dass FAS I in Tieren durch eine Modifikation von PKS I in Pilzen entstanden ist, während FAS I in Pilzen und der CMN-Gruppe von Bakterien anscheinend separat durch die Fusion von FAS II-Genen entstanden ist.[3]

Aufbau

Als homodimeres und multifunktionelles Enzym besteht die Fettsäure-Synthase aus zwei antiparallel gelegenen Untereinheiten, die jeweils sieben Domänen besitzen – sechs davon sind katalytisch aktiv. Die katalytisch inaktive Domäne bildet die Acyl-Carrier-Protein-Domäne (ACP-Domäne): Sie ist für die Bindung der Fettsäuren über Thiolgruppen an die FAS zuständig. Die an der Katalyse der Fettsäuresynthese beteiligten Domänen sind die Transacylase, das condensing enzyme (CE), die Ketoacyl-Reduktase, Dehydratase, Enoyl-Reduktase und Thioesterase, welche am Ende der Synthese die hydrolytische Freisetzung der Fettsäure von der ACP-Domäne katalysiert.[6]

Regulation

Die FAS wird in vielen Tumor-Zelllinien überexprimiert, ebenso bei Hepatitis B- und Hepatitis-C-Virusinfektion; FAS-Hemmung führt außerdem zu verringerter HC-Virusreplikation. Es wird vermutet, dass gesundheitsfördernde Wirkungen von Pflanzenstoffen wie Epigallocatechin-3-gallat (Grüner Tee) oder Farnesol und Inhaltsstoffen aus Olivenöl auf einer Hemmung der FAS beruhen. Die Fettsäure-Synthase ist damit interessantes Target für die Pharmaindustrie.[7][8][9][10][11][12][13]

Expression der FAS wird durch SREBP-1c angeregt, das seinerseits bei Sauerstoffmangel blockiert wird – dann wird durch Herunterfahren der aufwändigen Fettsäuresynthese Energie gespart. In der Zellmembran lokalisierte FAS ist mit Caveolin-1 assoziiert.[14][15]

Katalysierter Prozess

Siehe Artikel Fettsäuresynthese.

Einzelnachweise

  1. ↑ UniProt P49327
  2. ↑ A. Witkowski, V. S. Rangan u. a.: Structural organization of the multifunctional animal fatty-acid synthase. In: European Journal of Biochemistry Band 198, Nummer 3, Juni 1991, S. 571–579. PMID 2050137.
  3. ↑ a b Holger Jenke-Kodama, Axel Sandmann, Rolf Müller, Elke Dittmann: Evolutionary Implications of Bacterial Polyketide Synthases. In: Molecular Biology and Evolution. Band 22, Nr. 10, 1. Oktober 2005, ISSN 1537-1719, S. 2027–2039, doi:10.1093/molbev/msi193 (oup.com).
  4. ↑ Tim Fulmer: Not so FAS. In: Science-Business eXchange. Band 2, Nr. 11, März 2009, ISSN 1945-3477, S. 430–430, doi:10.1038/scibx.2009.430 (springer.com).
  5. ↑ Nicholas C. Price, Lewis Stevens: Fundamentals of enzymology: the cell and molecular biology of catalytic proteins. Third ed Auflage. Oxford University press, Oxford 1999, ISBN 978-0-19-850229-6.
  6. ↑ Werner Müller-Esterl: Biochemie Eine Einführung für Mediziner und Naturwissenschaftler Unter Mitarbeit von Ulrich Brandt, Oliver Anderka, Stefan Kerscher, Stefan Kieß und Katrin Ridinger. Hrsg.: Springer Spektrum. 3. Auflage. 2011, ISBN 978-3-662-54850-9, S. 631–633, doi:10.1007/978-3-662-54851-6.
  7. ↑ De Vincentiis M, Di Cello P, Censi F, et al: Immunohistochemical expression of fatty acid synthase, Ki-67 and p53 in squamous cell carcinomas of the larynx. In: Int. J. Biol. Markers. 23. Jahrgang, Nr. 3, 2008, S. 176–81, PMID 18949744.
  8. ↑ Wang KF, Wu B: [Fatty acid synthase and prostate cancer]. In: Zhonghua Nan Ke Xue. 14. Jahrgang, Nr. 8, August 2008, S. 740–2, PMID 18817351 (chinesisch).
  9. ↑ Kim K, Kim KH, Kim HH, Cheong J: Hepatitis B virus X protein induces lipogenic transcription factor SREBP1 and fatty acid synthase through the activation of nuclear receptor LXRalpha. In: Biochem. J. 416. Jahrgang, Nr. 2, Dezember 2008, S. 219–30, doi:10.1042/BJ20081336, PMID 18782084.
  10. ↑ Yang W, Hood BL, Chadwick SL, et al: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry and production. In: Hepatology. 48. Jahrgang, Nr. 5, November 2008, S. 1396–403, doi:10.1002/hep.22508, PMID 18830996.
  11. ↑ Menendez JA, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, et al: Analyzing effects of extra-virgin olive oil polyphenols on breast cancer-associated fatty acid synthase protein expression using reverse-phase protein microarrays. In: Int. J. Mol. Med. 22. Jahrgang, Nr. 4, Oktober 2008, S. 433–9, PMID 18813848.
  12. ↑ Witkiewicz AK, Nguyen KH, Dasgupta A, et al: Co-expression of fatty acid synthase and caveolin-1 in pancreatic ductal adenocarcinoma: implications for tumor progression and clinical outcome. In: Cell Cycle. 7. Jahrgang, Nr. 19, Oktober 2008, S. 3021–5, PMID 18802406 (landesbioscience.com).
  13. ↑ Duncan RE, Archer MC: Farnesol decreases serum triglycerides in rats: identification of mechanisms including up-regulation of PPARalpha and down-regulation of fatty acid synthase in hepatocytes. In: Lipids. 43. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2008, S. 619–27, doi:10.1007/s11745-008-3192-3, PMID 18509688.
  14. ↑ Choi SM, Cho HJ, Cho H, Kim KH, Kim JB, Park H: Stra13/DEC1 and DEC2 inhibit sterol regulatory element binding protein-1c in a hypoxia-inducible factor-dependent mechanism. In: Nucleic Acids Res. 36. Jahrgang, Nr. 20, November 2008, S. 6372–85, doi:10.1093/nar/gkn620, PMID 18838394, PMC 2582599 (freier Volltext).
  15. ↑ Di Vizio D, Adam RM, Kim J, et al: Caveolin-1 interacts with a lipid raft-associated population of fatty acid synthase. In: Cell Cycle. 7. Jahrgang, Nr. 14, Juli 2008, S. 2257–67, PMID 18635971 (landesbioscience.com).
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